Den unga och naiva blondinen Betty Elms har precis anlänt till Hollywood för att bli filmstjärna när hon träffar Rita, en attraktiv brunett som lider av minnesförlust efter en brutal trafikolycka. Tillsammans ger de sig av för att söka efter Ritas verkliga identitet och dras under resans gång in i en spiral av sällsamma händelser. Till slut blir gränsen mellan fantasi och verklighet blir suddig.
Mulholland Drive är en av David Lynch mest hyllade filmer och är känd för sin intensitet och mystik.