Hayao Miyazaki reflekterar över människan i konflikt och samexistens med naturen i känslostarkt filmporträtt som satte Studio Ghibli på kartan internationellt.
I det forna Japan strider rivaliserande klaner om kontroll över landet och hennes naturresurser. Den unge prinsen Ashitaka har fallit offer för en förbannelse, som sprids ur krigets förödelse. I sökandet efter ett botemedel möter han krigaren San, som uppfostrats av skogens vargandar. Hon strider mot mänsklighetens mörker och tillsammans söker de efter ett sätt att rädda allt levande från ödeläggelse.
Med influenser från shintoismens naturmystik förmedlar Miyazaki ett miljömedvetet budskap som på ett fantasifullt sätt ger perspektiv på dagens industrisamhälle. Samtidigt är Prinsessan Mononokes skildring av människa och natur både komplex och motsägelsefull.
Å ena sidan tämjer människan naturen för sin egen överlevnad, men förstör förutsättningar för livet i stort. Å andra sidan är naturen inte bara en vacker plats, utan även hård och våldsam. Tillsammans utgör de en helhet, där människan finner en ödmjukare plats i livets kretslopp.